A história de Resident Evil 4 segue o agente especial do governo dos Estados Unidos Leon S. Kennedy, que é enviado em uma missão para resgatar Ashley Graham, filha do presidente americano, que foi raptada por uma seita macabra. Ele viaja para uma área rural da Espanha, onde luta contra hordas de moradores violentos e monstros mutantes , e se reúne com a misteriosa espiã Ada Wong.